Exenatide

Quando era ancora un giovane ricercatore nel laboratorio del premio Nobel Rosalyn Yalow al Bronx Veterans Affairs (VA) Medical Center di New York, John Eng, endocrinologo, si propose di scoprire nuovi ormoni. Yalow, vincitore del premio Nobel per l’invenzione di una tecnica di analisi detta radioimmunoanalisi, incoraggiò il giovane ricercatore a lavorare duramente, pensare in grande e fare scoperte importanti. La caccia globale agli ormoni Alla fine degli anni ’70 e all’ inizio degli anni ’80, scienziati degli Istituti Nazionali della Salute di USA e Belgio e dell’Istituto Karolinska in Svezia, scoprirono diversi altri nuovi ormoni che potevano svolgere un ruolo nei processi digestivi e metabolici. Queste scoperte avviarono un flusso di ricerche nei laboratori di tutto il mondo, incluso quello di Eng. La sfida consisteva nel capire come funzionavano questi nuovi peptidi, quale fosse il loro scopo e dove fossero situati i relativi recettori ormonali nel corpo umano. L’innovazione di John Eng John Eng cominciò ad approfondire lo studio di una grande famiglia di ormoni. Sviluppò inoltre, un nuovo tipo di analisi basato su un marker chimico per esaminare nuovi peptidi. Applicando questa analisi ad un campione di saliva del mostro di Gila (heloderma suspectum), il ricercatore osservò due “picchi” di attività  concentrata – un picco maggiore e uno minore. Quando determinò la struttura dei peptidi responsabili dei picchi, scoprì che uno di questi conteneva un nuovo ormone peptidico, che chiamò exendin-4. Exendin-4 oggi si chiama exenatide. Il mostro di Gila è carnivoro e si nutre principalmente di piccoli mammiferi, altre lucertole, rane, insetti, uccelli e uova di uccello. Si serve della lingua e di un organo di senso specializzato che converte il sapore in odore per rintracciare la preda e ricavare informazioni sul suo ambiente. Il mostro di Gila è predisposto a nutrirsi molto raramente con pasti abbondanti, un vantaggio notevole in un ambiente in cui è difficile trovare la preda ad intervalli regolari. I Gila adulti possono ingerire, in un singolo pasto, una quantità  di cibo pari ad un terzo del loro peso e concentrano generalmente l”˜assunzione di cibo di un intero anno in solo tre o quattro pasti. Parte di questo apporto alimentare viene depositato nella coda sotto forma di grasso e serve per il sostentamento durante i lunghi periodi invernali d’ibernazione. Il lento metabolismo e la temperatura corporea relativamente bassa del mostro di Gila riducono ulteriormente la necessità  di un apporto alimentare continuo. Molto importante è sottolineare come il mostro di Gila possieda una fisiologia specializzata che gli permette di mantenere i livelli di energia durante i lunghi intervalli tra i pasti. Quando l’eloderma si nutre, una ghiandola salivare modificata che si trova nella bocca rilascia una sostanza chiamata exendin-4, che scorre lungo l’apparato digestivo e nella circolazione sanguigna della lucertola. Sebbene gli scienziati debbano ancora confermare il ruolo di exendin-4, sembra che questa sostanza prepari l’organismo del mostro di Gila a ricevere, processare e depositare i nutrienti. Si ritiene, inoltre, che exendin-4 rivesta un ruolo nella ricrescita dell’intestino dell’eloderma, che si atrofizza nei lunghi intervalli tra i pasti al fine di conservare energia. John Eng scoprì che exendin-4 aveva importanti effetti ipoglicemizzanti, rendendolo potenzialmente utile come trattamento per il diabete di tipo 2. Emerse che exendin-4 possiede molte delle proprietà  del GLP-1 (glucagon-like peptide-1), un ormone intestinale che nell’uomo svolge un ruolo importante nel regolare la glicemia. Entrambi exendin-4 e GLP-1 potenziano la capacità  dell’organismo di rilasciare insulina solo in risposta a livelli glicemici elevati, riducendo così le probabilità  che la glicemia raggiunga livelli troppo alti o troppo bassi. Ma esiste anche una differenza molto importante tra le due molecole. Il GLP-1 viene metabolizzato in meno di due minuti dalla somministrazione, un fattore che aveva reso vani i ripetuti tentativi di renderlo un possibile trattamento antidiabetico. Al contrario, exendin-4 ha un’azione molto più lunga, che dura diverse ore. Questo elemento diede alla molecola un valore significativo come potenziale composto terapeutico. Exenatide Exenatide è il primo agente di una nuova classe di farmaci per il trattamento del diabete di tipo 2, chiamati incretino-mimetici, e possiede gli stessi effetti di un ormone umano, il GLP_1 (glucagon-like peptide 1). Il GLP-1, secreto in risposta all’introito di cibo, ha effetti multipli sullo stomaco, fegato, pancreas e cervello, che contribuiscono, tutti insieme, a regolare i livelli glicemici. Gli Stati Uniti sono il primo paese al mondo ad aver ricevuto l’autorizzazione per l’immissione in commercio di exenatide. Alla fine del 2006 exenatide ha avuto l’approvazione europea dell’European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) ed è oggi disponibile anche in Italia. Lo studio di efficacia e sicurezza lungo tre anni Amylin Pharmaceuticals e Eli Lilly and Company nel corso del 67° Congresso dell’American Diabetes Association, che si è svolto l’anno scorso a Chicago hanno presentato i risultati di uno studio della durata di tre anni, in aperto, che dimostravano come il trattamento con iniezioni di exenatide sia associato ad un controllo della glicemia che perdura nel tempo e ad una perdita di peso progressiva in pazienti diabetici di tipo 2. In questo studio 217 pazienti diabetici di tipo 2, non in grado di ottenere un controllo glicemico adeguato solo con i farmaci orali (metformina e/o sulfonilurea), sono stati trattati con exenatide (10 mcg due volte al giorno) oltre al farmaco/i orale/i per tre anni. I partecipanti allo studio trattati con exenatide in aggiunta a farmaco/i orale/i hanno riportato riduzioni stabili della glicemia (valutata attraverso i livelli di emoglobina glicosilata (HbA1C)), e della glicemia a digiuno. Dopo tre anni di trattamento con exenatide, il 46 per cento dei partecipanti allo studio ha raggiunto il livello target di HbA1C raccomandato dall’American Diabetes Association, pari al 7 per cento, e il 30 per cento dei partecipanti ha raggiunto un’HbA1C pari al 6,5%. La perdita di peso è stata progressiva: i partecipanti hanno perso in media 5,3 ± 0,40 kg in tre anni. Inoltre, un paziente su quattro ha perso una media di 13,0 kg. Il miglioramento della funzionalità  del pancreas In questo studio, presentato sempre a Chicago, è stato valutato l’effetto del trattamento con exenatide sulla funzionalità  delle cellule beta del pancreas in un sottogruppo di 92 partecipanti, L’HOMA-B score, una misura della funzionalità  delle àŸ-cellule pancreatiche, è migliorato del 17 per cento rispetto al basale dopo tre anni. Questi promettenti risultati dovranno essere confermati da studi clinici appropriatamente disegnati. “Il diabete di tipo 2 è correlato ad una produzione di insulina compromessa da parte del pancreas, che si deteriora progressivamente nel tempo” dichiara Francesco Giorgino. “Da questi risultati dello studio emerge che il trattamento a lungo termine con exenatide potrebbe favorire un miglioramento della produzione di insulina e, quindi, aiutare i soggetti diabetici di tipo 2 a controllare meglio la loro glicemia”. Lo studio comparativo con insulina Durante il 43° Congresso dell’Associazione Europea per lo Studio del Diabete (EASD) che si è svolto nel 2007 ad Amsterdam sono stati presentati i dati di una ricerca che ha messo a confronto exenatide con Insulina Glargine. Lo studio ha coinvolto 69 diabetici di tipo 2 trattati con exenatide (5 mcg BID per 4 settimane e da 10 mcg BID a 20 mcg TID per il resto dell’anno) o Insulina Glargine (entrambi in associazione a metformina) che sono stati posti a confronto sulla base di misurazioni della funzionalità  delle cellule beta, del controllo glicemico e delle variazioni ponderali dopo un anno (52 settimane) di trattamento. In questo studio, i diabetici di tipo 2 che hanno utilizzato exenatide per un anno, rispetto a quelli trattati con Insulina Glargine, hanno mostrato miglioramenti significativi della funzionalità  delle cellule beta misurata attraverso la secrezione di C-peptide (un peptide associato alla produzione di insulina), stimolata da arginina o da glucosio. L’HbA1c media dei pazienti all’inizio dello studio era di 7,5 ± 0,1 per cento. Il trattamento con exenatide ha avuto come risultato un controllo glicemico (misurato in base alle riduzioni di HbA1c) comparabile al trattamento con Insulina Glargine. Gli effetti collaterali associati al trattamento con exenatide sono risultati sovrapponibili a quelli osservati in studi precedenti. L’effetto collaterale più comune è risultato essere la nausea, di entità  lieve-moderata e che generalmente diminuisce con il tempo. D’altro canto, i soggetti trattati con exenatide hanno mostrato un’incidenza più bassa di ipoglicemia rispetto ai soggetti in terapia con Insulina Glargine (8.3% versus 24.2%, rispettivamente).